Interaksi Obat

Interaksi obat berarti saling pengaruh antarobat sehingga terjadi perubahan efek. Di dalam tubuh obat mengalami berbagai macam proses hingga akhirnya obat di keluarkan lagi dari tubuh. Proses-proses tersebut meliputi, absorpsi, distribusi, metabolisme (biotransformasi), dan eliminasi. Dalam proses tersebut, bila berbagai macam obat diberikan secara bersamaan dapat menimbulkan suatu interaksi. Selain itu, obat juga dapat berinteraksi dengan zat makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan obat.

Interaksi yang terjadi di dalam tubuh dapat dibedakan menjadi dua, yaitu interaksi farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antar obat (yang diberikan berasamaan) yang bekerja pada reseptor yang sama sehingga menimbulkan efek sinergis atau antagonis. Interaksi farmakokinetik adalah interaksi antar 2 atau lebih obat yang diberikan bersamaan dan saling mempengaruhi dalam proses ADME (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi) sehingga dapat meningkatkan atau menurunkan salah satu kadar obat dalam darah. Selanjutnya akan dibahas lebih lanjut tentang interaksi farmakokinetik.

Interaksi obat mengakibatkan :

Ø  Berkurang atau hilangnya khasiat terapi.

Ø  Meningkatnya aktivitas obat, dan dapat terjadi reaksi toksik obat

Jenis Interaksi Obat  berdasarkan mekanisme :

Ø  Interaksi farmakokinetika : bila suatu interaktan mengganggu absorbsi, distribusi, biotransformasi (metabolisme) dan ekskresi obat objek.

Ø  Interaksi farmakodinamika :bila interaktan dan obat objek bekerja pada tempat kerja, reseptor, atau sistem fisiologi yang sama

A.  Interaksi Obat secara Farmakokinetika :

a.    Interaksi Dalam Mekanisme Absorbsi

obat-obat yang digunakan secara oral biasanya diserap dari saluran cerna ke dalam sistem sirkulasi. Ada banyak kemungkinan terjadi interaksi selama obat melewati saluran cerna. Absorpsi obat dapat terjadi melalui transport pasif maupun aktif, di mana sebagian besar obat diabsorpsi secara pasif. Proses ini melibatkan difusi obat dari daerah dengan kadar tinggi ke daerah dengan kadar obat yang lebih rendah. Pada transport aktif terjadi perpindahan obat melawan gradien konsentrasi (contohnya ion-ion dan molekul yang larut air) dan proses ini membutuhkan energi. Absorpsi obat secara transport aktif lebih cepat dari pada secara tansport pasif. Obat dalam bentuk tak-terion larut lemak dan mudah berdifusi melewati membran sel, sedangkan obat dalam bentuk terion tidak larut lemak dan tidak dapat berdifusi. Di bawah kondisi fisiologi normal absorpsinya agak tertunda tetapi tingkat  absorbsi biasanya  sempurna. Bila kecepatan absorpsi berubah, interaksi obat secara signifikan akan lebih mudah terjadi, terutama obat dengan waktu paro yang pendek atau bila dibutuhkan kadar puncak plasma yang cepat untuk mendapatkan efek.

Mekanisme interaksi akibat gangguan absorpsi antara lain :

1. Kompleksasi dan adsorbsi (interaksi langsung)

            Interaksi langsung yaitu terjadi reaksi/pembentukan senyawa kompleks antar senyawa obat yang mengakibatkan salah satu atau semuanya dari macam obat mengalami penurunan kecepatan absorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan bila obat yang berinteraksi diberikan dalam jangka waktu minimal 2 jam.

Interaksi langsung :

OBAT A	OBAT B	EFEK INTERAKSI
Tetrasiklin	Antasida (mengandung ion logam) Susu bermineral (mengandung logam)	Terbentuk kelat tak terabsobsi. Absorbsi tetrasiklin dan logam tertentu (Fe2+) berkurang
Levodopa	FeSO4	Terbentuk kompleks kelat, absorbsi levodopa berkurang
Digoksin, Digitoksin	Kolestiramin, kortikosteroid, tiroksin	Pengikatan obat A oleh obat B, absorbsi obat A berkurang
Digoksin, Linkomisin	Kaolin-pektin	Sda
Rifampisin	Bentonit (bahan pengisi tablet)	Sda

  2. Perubahan pH saluran pencernaan

            pH cairan saluran cerna mempengaruhi laju absorbsi obat yang bersifat asam atau basa lemah.Pada pH cairan saluran cerna yang alkalis obat asam terionisasi, kurang terabsorbsi, misalnya akibat adanya antasid, akan meningkatkan kelarutan obat yang bersifat asam yang sukar larut dalam saluran cerna, misalnya aspirin. Dengan demikian dipercepatnya disolusi aspirin oleh basa akan mempercepat absorpsinya. Akan tetapi, suasana alkalis di saluran cerna akan mengurangi kelarutan beberapa obat yang bersifat basa (misalnya tetrasiklin) dalam cairan saluran cerna, sehingga mengurangi absorpsinya. Berkurangnya keasaman lambung oleh antasida akan mengurangi pengrusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkanbioavailabilitasnya.Ketokonazol yang diminum per oral membutuhkan medium asam untuk melarutkan sejumlah yang dibutuhkan sehingga tidak memungkinkan diberikan bersama antasida, obat antikolinergik, penghambatan H2, atau inhibitor pompa proton (misalnya omeprazol). Jika memang dibutuhkan, sebaiknya abat-obat ini diberikan sedikitnya 2 jam setelah pemberian ketokonazol.

OBAT A	OBAT B	EFEK INTERAKSI
NaHCO3	Aspirin	pH lambung asam, kecepatan absorbsi aspirin meningkat
NaHCO3	Tetrasiklin	pH lambung turun, tetrasiklin kurang larut, absorbsi berkurang
H2-bloker (hambat sekresi asam lambung)	Ketokonazol (asam lemah)	Kelarutan ketokonazol berkurang, absorbsi berkurang

3. Perubahan motilitas atau laju pengosongan lambung

            Usus halus adalah tempat absorbsi utama untuk semua obat termasuk obat bersifat asam. Disini absorbsi terjadi jauh lebih cepat dari pada di lambung. Oleh karena itu, makin cepat obat sampai di usus halus, makin cepat pula absorbsinya. Kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mempengaruhi kecepatan absorbsi tanpa mempengaruhi jumlah obat yang diabsorbi. Ini berarti, kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mengubah tinggi kadar puncak dan waktu untuk mencapai kadar tersebut tanpa mengubah bioavailibilitas obat. Karena kapasitas metabolisme dinding usus halus lebih terbatas dibandingkan kapasitas absorbsinya, maka makin cepat obat ini sampai di usus halus, makin tinggi bioavailibilitanya.

OBAT A	OBAT B	EFEK INTERAKSI
Antikolinergik Antidepresi trisiklik Analgesik narkotik	Parasetamol Diazepam Fenilbutazon Propranolol Levodopa	Obat A memperlambat obat B keluar dari lambung, absorbsi B terhambat
Antikolinergik	Digoksin	Obat A memperlama transit di usus, absorbsi B meningkat
Metoklopramid	Parasetamol Diazepam Fenilbutazon Propranolol	Obat A mempercepat  obat B keluar dari lambung, absorbsi B cepat

4. Penghambatan enzim pencernaan

           Obat-obat atau makanan tertentu dapat mempengaruhi sistem transpor enzim sehingga mempengaruhi absorbsi obat-obat spesifik pada usus. Alopurinol dan sediaan atau makanan yang mengandung besi tidak boleh diberikan secara bersamaan karena alopurinol memblok sistem enzim yang mencegah absorbsi besi. Kelebihan absorbsi dan kelebihan muatan besi pada pasien dapat terjadi sehingga menyebabkan hemosiderosis (deposit hematin yang tidak larut di dalam jaringan).

            Asam folat pada umumnya terdapat di dalam makanan dalam bentuk poliglutamat yang  sukar terabsorbsi. Agar absorbsi mudah ter-jadi, maka poliglutamat itu harus diubah menjadi turunannya yang mu-dah terabsorbsi, yaitu folat. Perubahan ini dikatalisis oleh enzim konjugase di dalam usus. Fenomena interaksi ditemukan pada pasien yang mengalami anemia akibat kekurangan asam folat setelah diberi fenitoin. Berdasarkan hal ini disimpulkan bahwa fenitoin menghambat aktivitas enzim konjugase yang mengubah poliglutamat menjadi asam folat.

5.  Perubahan flora saluran pencernaan

Flora normal usus berperanan antara lain untuk :

o  sintesis vitamin K

o  memecah sulfasalsin menjadi bagian-bagian yang aktif yaitu sulfapiridin dan 5-amino salisilat

o  metabolisme obat-obat tertentu seperti levodopa dan digoksin

o  hidrolisis glukuronida yang dieks-kresi melalui empedu sehingga memperpanjang kerja obat-obat tertentu seperti kontrasepsi oral.

Obat-obat yang dapat mempengaruhi flora saluran pencernaan adalah antimikroba, khususnya antibakteri. Pemberian antibakteri spek-trum luas akan mengubah atau menekan flora normal sehingga meng-akibatkan :

o  meningkatnya aktivitas antikoagulan oral (antagonis Vitamin K) yang diberikan bersamaan

o  menurunnya efektivitas sulfasalasin

o  meningkatnya bioavailabilitas levo-dopa dan digoksin

o  menurunnya efektivitas kontrasepsi oral.

b.    Interaksi Dalam Mekanisme Distribusi (Kompetisi dalam ikatan protein plasma)

            Distribusi obat adalah distribusi obat dari dan ke darah dan beberapa jaringan tubuh ( misalnya lemak, otot, dan aringan otak) dan proporsi relative obat di dalam jaringan. Setelah  suatu obat diabsorbsi ke dalam aliran darah maka obat akan bersirkulasi dengan cepat ke seluruh tubuh, waktu sirkulasi darah rata – rata adalah 1 menit. Saat darah bersirkulasi obat bergerak dari aliran darah dan masuk ke jaringan – jaringan tubuh. Sebagian terlarut sempurna di dalam cairan plasma, sebagian diangkut  dalam bentuk molekul terlarut dan dalam bentuk terikat protein plasma (albumin).Ikatan protein sangat bervariasi, sebagian terikat sangat kuat

             Banyak obat terikat pada protein plasma, obat yang bersifat asam terutama pada albumin, sedangkan obat yang bersifat basa pada asam a1-glikoprotein. Oleh karena jumlah protein plasma terbatas, maka terjadi kompetisi antara obat bersifat asam maupun antara obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama. Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein, maka suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, dan peningkatan kadar obat bebas menimbulkan peningkatan efek farmakologinya. Akan tetapi keadaan ini hanya berlangsung sementara karena peningkatan kadar obat bebas juga meningkatkan eliminasinya sehingga akhirnya tercapai keadaan mantap yang baru dimana kadar obat total menurun tetapi kadar obat bebas kembali seperti sebelumnya (mekanisme konpensasi).

Beberapa contoh obat yang berinteraksi di dalam proses distribusi yang memperebutkan ikatan protein adalah sebagai berikut

Warfarin – Fenilbutazon

Kedua obat ini terikat kuat pada protein plasma, tetapi fenilbutazon memiliki afinitas yang lebih besar, sehingga mampu menggeser warfarin dan  jumlah/kadar warfarin bebas meningkat Aktivitas antikoagulan meningkat terjadi resiko pendarahan.

Warfarin – Kloralhidrat

Metabolit utama dari kloralhidrat adalah asam trikloroasetat yang sangat kuat terikat pada protein plasma. Kloralhidrat mendesak wafrarin dari ikatan protein sehingga meningkatkan respon antikoagulan.

c.  Interaksi Dalam Mekanisme  Metabolisme Hepatik

Ada 2 kategori utama reaksi metabolisme yaitu fase I dan Fase II. Reaksi Fase I adalah serangkaian reaksi yang menimbulkan perubahan kimia yang relative kecil, membuat lebih banyak senyawa menjadi hidrofilik. Metabolisme fase I bias terjadi selama proses absorbsi

o   Metabolisme obat dipercepat

Berbagai interaksi obat terjadi karena adanya suatu obat yang merangsang metabolisme obat lain. Di samping itu pemberian secara kronis obat-obat tertentu dapat pula merangsang metabolisme selanjutnya. Interaksi ini terjadi akibat meningkatnya aktivitas enzim hepatik yang terlibat dalam metabolisme obat tersebut. peningkatan aktivitas enzim ini dapat disebabkan oleh :

¡ Peningkatan sintesis enzim sehingga jumlahnya meningkat, yang disebut induksi enzim

¡ Penurunan kecepatan degradasi enzim

Senyawa yang dapat menginduksi enzim hepatik digolongkan atas dua golongan yaitu :

¡ Golongan fenobarbital dan senyawa-senyawa yang kerjanya mirip fenobarbital. Golongan ini yang paling banyak berperan untuk berbagai obat.

¡ Golongan hidrokarbon polisiklik, hanya untuk beberapa obat.

Akibat induksi enzim adalah peningkatan metabolisme obat, yang terjadi karena 3 kemungkinan, yaitu :

¡ Obat merangsang metabolismenya sendiri, karena pemberian kronis. Obat-obat yang memiliki gejala ini antara lain barbiturat, antihistamin, fenitoin, meprobamat, tolbutamid, fenilbutazon, dan probenesid

¡ Obat mempercepat metabolisme obat lain yang diberikan bersamaan

¡ Obat merangsang metabolisme sendiri dan juga metabolisme obat lain. 

Akibat farmakologis dari induksi enzim ini adalah :

¡ peningkatan bersihan ginjal

¡ penurunan kadar obat di dalam plasma

Contoh obat yang dapat berinteraksi dalam proses metabolisme:

Warfarin – Fenobarbital

Melalui induksi enzim, feno-barbital meningkatkan laju metabolisme antikoagulan kumarin, seperti warfarin, sehinga terjadi penurunan respon terhadap antikoagulan karena lebih cepat termetabolisme dan ter-ekskresi, yang memungkinkan timbulnya resiko pembentukan trombus.

Kontrasepsi Oral – Fenobarbital

Fenobarbital maupun bebe-rapa obat yang lain meningkatkan metabolisme hormon steroid, termasuk estrogen dan progestin yang digunakan dalam kontrasepsi oral, sehingga dapat menggagalkan kerja dari kontrasepsi oral tersebut.

o  Metabolisme obat dihambat

Sejumlah reaksi obat didasarkan pada penghambatan obat tertentu oleh obat lain, sehingga terjadi peningkatan durasi dan intensitas aktivitas farmakologi dari obat yang dihambat.

Penyebab terhambatnya metabolisme obat, yaitu :

¡ Penghambatan ireversibel terhadap enzim yang bertanggung jawab untuk biotransformasi obat

¡ Suatu obat bersaing dengan obat lain untuk bereaksi dengan enzim pemetabolisis yang sama, di mana obat yang terdesak akan meng-alami pengahambatan metabolisme. Contoh obat yang berinteraksi pada penghambatan metabolisme antara lain sebagai berikut :

Alkohol – Disulfiram

           Interaksi ini merupakan interaksi yang bermanfaat dalam peng-obatan alkoholisme. Disulfiram menghambat aktivitas dehidrogenase yang bertugas untuk mengoksidasi asetaldehid, suatu produk oksidasi alkohol, sehingga terjadi akumulasi asetal-dehid di dalam tubuh, yang menim-bulkan rasa tidak nyaman bagi peminum alkohol, sehingga ia akan menghentikan minum minuman beralkohol.

Merkaptopurin – Alopurinol

           Dengan menghambat aktiv-itas enzim xantin oksidase, alopu-rinol menurunkan produksi asam urat sehingga menjadi dasar untuk peng-obatan rematik. Xantin oksidase juga berperan penting dalam metabolisme obat-obat yang berpotensi toksik, seperti merkaptopurin dan aza-tioprin, dan bila enzim tersebut dihambat oleh alopurinol, maka efek kedua obat tersebut akan meningkat dengan nyata. 

d.  Interaksi Dalam  Mekanisme Ekskresi

 

o  Interaksi Obat dengan Perubahan pH Urin

Perubahan pH urin mengakibatkan perubahan bersihan ginjal, melalui perubahan jumlah reabsorbsi pasif di tubuli ginjal, yang hanya bermakna secara klinis bila:

¡  Fraksi obat yang diekskresikan melalui ginjal cukup besar, lebih dari 30%

¡  Obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5 – 10 atau asam lemah dengan pKa 3,0 – 7,5.

Interaksi yang mempengaruhi ekskresi obat melalui ginjal hanya akan nyata secara klinis bila obat atau metabolit aktifnya tereliminasi secara berarti oleh ginjal. pH urin dapat mempengaruhi aktivitas obat dengan mengubah kecepatan bersihan ginjal.Bila berada dalam bentuk tak terion, maka obat akan lebih cepat berdifusi dari filtrat glomerular kembali ke dalam aliran darah. Dengan demikian, untuk obat basa, seperti amfetamin, sebagian besar berada dalam bentuk tak terion dalam urin basa, sehingga banyak yang tere-absorbsi ke dalam darah, yang akibatnya dapat memperlama aktivitasnya.

Senyawa yang dapat meningkatkan pH urin adalah natrium bikarbonat, sehingga bila diberikan bersamaan dengan amfetamin dosis tunggal, maka efek amfetamin dapat berlangsung selama beberapa hari.

Sebaliknya, obat yang bersifat asam, seperti salisilat, sulfonamid, fenobarbital, lebih cepat terekskresi bila urin alkalis (pH tinggi). Oleh karena itu pemberian bersama-sama obat ini dengan obat yang me-ningkatkan pH urin, seperti diuretik penghambat karbonat anhidrase (asetazolamid), atau antasida sistemik (natrium bikarbonat), dapat mempercepat bersihan obat asam sehingga efeknya cepat hilang.

o  Interaksi Obat dengan Perubahan Transpor Aktif

            Penghambatan sekresi pada tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antarobat atau antarmetabolit untuk sistem transpor aktif yang sama, terutama sistem transpor untuk obat asam atau metabolit yang bersifat asam. Proses ini mungkin melibatkan sistem enzim di dalam ginjal. Obat-obat tersebut diangkut dari darah melintasi sel-sel tubuli proksimal dan masuk ke urin, melalui transpor aktif.

            Bila obat diberikan bersamaan maka salah satu di antaranya dapat mengganggu eliminasi obat lainnya.Sebagai contoh, pemberian bersamaan antara probenesid dan penisilin. Probenesid menghambat ekskresi penisilin sehingga kadar antibiotik ini di dalam darah tetap tinggi dan efeknya lama. Waktu paruh eliminasi penisilin akan meningkat 2 – 3 lebih lama. Hal ini merupakan interaksi yang menguntungkan untuk pengobatan infeksi.

            Contoh lain adalah antara fenilbutazon dan asetoheksamid. Fenilbutazon meningkatkan efek hipoglikemik dari asetoheksamid dengan menghambat ekskresi metabolit aktif-nya, yakni hidroksiheksamid, se-hingga kadar metabolit tersebut dalam darah lebih tinggi dari normal, sehingga insulin plasma meningkat dan glukosa darah berkurang.

B. Tipe Interaksi Obat secara Farmakodinamik

Interaksi farmakodinamik berebeda dengan interaksi farmakikinetik. Pada interaksi farmakokinetik teradi perubahan kadar obat obyek oleh karena perubahan pada proses absorbs, distribusi, metabolism, dan ekskresi obat. Pada interaksi farmakodinamik tidak terjadi perubahan kadar obat obyek dalam darah , tetapi yang terjadi adalah perubahan efek obat obyek yang disebabkan oleh obat presipitan karena pengaruhnya pada tempat kerja obat, artinya ada perubahan tindakan obat tanpa perubahan konsentrasi serum melalui factor – factor farmakikinetik.

ü  Efek adisi terjadi ketika dua obat atau lebih dengan  efek yang sama digabungkan  dan hasilnya adalah jumlah efek secara tersendiri sesuai dosis yang digunakan. Efek aditif ini mungkin  bermanfaat atau berbahaya terhadap klien.Hal ini dinyatakan dengan  1 +1= 2. Salah satu contohnya barbiturate dan obat penenang yang diberikan secara berasamaan sebelum bedah untuk membuat pasien rileks.

ü  Efek sinergis terjadi ketika dua obat atau lebih, dengan atau tanpa efek yang sama digunakan secara bersamaan untuk mengombinasikan efek yang memiliki  outcome yang lebih besar dari jumlah komponen aktif satu obat Saja.

ü  Potensiasi mengambarkan  efek sinergistik tertentu; suatu interaksi obat dimana hanya satu dari dua obat yang tindakannya diperbesar oleh keberadaan obat kedua

ü  Reaksi antagonis  memiliki efek sinergisme yang sebaliknya dan menghasilkan suatu efek kombinasi yang lebih rendah dari komponen aktif secara terpisah  ( protamine yang diberikan sebagai antidotum terhadap aksi antikoagulan dari heparin).

Tipe-2 interaksi

o   Interaksi aditif atau sinergistik

o   Dua obat memiliki efek farmakologi yg sama, efek aditif

alkohol – sedatif, tranquilizer

            Secara definisi, bukan termasuk interaksi

o   Interaksi aditif dpt terjadi antara dua efek utama atau efek samping,           

o  Interaksi antagonistic

o   Pasangan obat memiliki aktivitas yang saling berlawanan

o   Antikoagulan oral memperlama waktu pembekuan darah dengan menghambat secara kompetitif efek vitamin K

o   Jika asupan vitamin K meningkat, efek antikoagulan oral dilawan dan waktu protrombin kembali normal

o  Interaksi karena perubahan mekanisme transpor obat

o   Sejumlah obat yang kerjanya pada saraf adrenergik dapat dicegah mencapai tempat kerjanya oleh adanya obat lain.

o   Ambilan guanetidin diblok oleh chlorpromazine, haloperidol, tiotixene, dan sejumlah obat lain, sehingga efek antihipertensi terhambat

o   Antidepressan trisiklik mencegah ambilan noradrenalin ke dalam saraf adrenergik perifer sehingga efek pressornya meningkat

¡  Interaksi karena gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit

o   Peningkatan kepekaan miokardium terhadap glikosida digitalis (kemungkinan efek toksik) akibat kadar kalium plasma menurun karena efek pengurasan kalium oleh diuretik

o   Kadar litium plasma dapat meningkat jika diuretik thiazide digunakan, karena klirens lithium berubah, akibat perubahan ekskresi natrium